Estudo revela mecanismos comuns da fadiga crônica em SFC/EM e COVID longa

Para algumas pessoas, levantar da cama ou concluir tarefas cotidianas pode parecer tão difícil quanto sair de uma areia movediça ou escapar do aperto de uma anaconda enrolada.

Quem vive com síndrome da fadiga crônica, também chamada de encefalomielite miálgica (SFC/EM), enfrenta sintomas como exaustão extrema e persistente, além de dificuldades cognitivas, entre elas a “névoa cerebral”.

A SFC/EM é uma condição “inequivocamente biológica”, cuja causa e cura ainda são desconhecidas.

No entanto, a fadiga crônica e prolongada também é uma característica de várias outras doenças frequentemente incapacitantes, como COVID longa, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), artrite reumatoide (AR) e esclerose múltipla (EM).

Agora, pesquisadores da Universidade de East Anglia (UEA) e da Oxford BioDynamics - empresa de biotecnologia que desenvolve testes moleculares diagnósticos comerciais - afirmam ter revelado mecanismos subjacentes compartilhados por essas cinco importantes doenças.

Mecanismos compartilhados entre SFC/EM, COVID longa e outras doenças

As patologias dessas condições são muito diferentes entre si. A COVID longa surge após uma infecção viral - uma possibilidade também considerada para a SFC/EM. O TEPT decorre de experiências traumáticas e tem sido associado à inflamação crônica, enquanto AR e EM são vistas como doenças autoimunes, nas quais o organismo ataca por engano os próprios tecidos.

“Mas há um elemento que conecta todas elas: os pacientes frequentemente relatam sintomas surpreendentemente semelhantes - fadiga avassaladora, névoa cerebral, baixa concentração, sono perturbado, disfunção autonômica e uma redução drástica da capacidade de funcionar no dia a dia”, explica Dmitry Pshezhetskiy, médico-cientista da UEA e principal pesquisador do estudo.

“Queríamos descobrir o motivo disso.”

Para isso, Pshezhetskiy e seus colegas reuniram dados de estudos de associação genômica ampla (GWAS, na sigla em inglês) já existentes, que incluíam milhares de casos dessas cinco doenças. Os GWAS procuram conexões, ou associações, entre variantes genéticas e doenças em nível populacional.

Em seguida, os pesquisadores recorreram à plataforma EpiSwitch®, um conjunto de algoritmos de aprendizado de máquina desenvolvido pela Oxford BioDynamics. A ferramenta já havia sido empregada na criação de um teste de sangue protótipo para SFC/EM, que despertou tanto expectativa quanto ceticismo quando os resultados preliminares foram anunciados no fim do ano passado.

A plataforma permitiu que a equipe fosse além das sequências lineares de DNA que codificam genes individuais e investigasse a arquitetura tridimensional do genoma. Assim, foi possível observar como genes espacialmente separados interagem - algo que, por exemplo, pode ser influenciado pelo formato dos cromossomos ou por marcações epigenéticas.

“O que descobrimos se aproxima de uma teoria biológica unificadora da fadiga”, afirma Pshezhetskiy.

Havia pouca sobreposição direta entre os genes associados a cada doença, mas as condições parecem estar profundamente interligadas.

Como córregos que levam seus sedimentos até um rio ao se encontrarem, os genes ligados a cada uma das cinco doenças convergem para as mesmas redes biológicas.

Redes genéticas e exaustão das células imunes

Por meio da análise de redes, os cientistas encontraram vários genes centrais altamente influentes, situados nos pontos mais movimentados - ou confluências - dessas redes.

Ainda são necessárias validações experimentais e clínicas adicionais para confirmar a associação desses genes com cada doença, mas já se sabe que eles e suas vias regulam importantes funções do organismo.

Eles controlam processos que moldam a vida, como as respostas imunológica e inflamatória, a sinalização hormonal mediada pelo cérebro e a produção de energia pelas mitocôndrias - processos que já haviam sido implicados na EM/SFC e na COVID longa.

De forma importante, muitos desses “centros” genéticos não haviam sido identificados anteriormente como candidatos de destaque nos dados de GWAS.

“Isso não é algo que se consiga enxergar apenas lendo a sequência genética, e é por isso que essas condições podem ter parecido não relacionadas durante tanto tempo”, observa Pshezhetskiy.

“Embora sejam desencadeadas por acontecimentos completamente diferentes, elas podem, no fim, perturbar os mesmos sistemas biológicos fundamentais e produzir a exaustão igualmente devastadora vivida por milhões de pessoas no mundo.”

Assim como outras análises recentes de expressão gênica, o estudo destacou a exaustão das células imunes como um mecanismo central que pode conectar essas cinco condições.

“Esses achados sugerem um estado de ativação imunológica crônica seguido de exaustão funcional, o que pode contribuir para sintomas persistentes”, escrevem os pesquisadores no artigo.

De modo geral, eles esperam que os resultados, caso sejam validados, possam abrir caminho para diagnósticos de SFC/EM e COVID longa baseados em exames laboratoriais, em vez de métodos mais subjetivos.

Potencial para exames de sangue e novas terapias

Mas o estudo ainda pode deixar de fora muitos aspectos: as associações conhecidas com doenças vêm de dados de GWAS, que abrangem apenas populações selecionadas e uma fração minúscula do genoma funcional. Muitos elementos regulatórios ficam escondidos em regiões “escuras” e não codificantes do DNA.

Por outro lado, a plataforma EpiSwitch® analisa a arquitetura tridimensional do genoma para além do DNA linear. Isso é promissor porque inclui modificações epigenéticas - marcadores moleculares capazes de alterar a forma como o DNA é compactado e, consequentemente, modificar a expressão dos genes.

Acredita-se que essas marcações epigenéticas reflitam exposições ambientais, incluindo estresse e infecções. Embora não sejam permanentes, elas podem produzir efeitos duradouros.

“Esperamos que nosso trabalho possa abrir caminho para exames de sangue objetivos, capazes de identificar assinaturas biológicas subjacentes, em vez de depender exclusivamente dos sintomas relatados pelos pacientes”, diz Pshezhetskiy.

Mais adiante, estudos desse tipo também poderiam orientar o desenvolvimento de novos tratamentos que tentem acalmar células imunes hiperativas ou aumentar a capacidade das mitocôndrias de gerar energia como estratégia para combater a fadiga.

Enquanto isso, este trabalho pode estimular uma nova forma de entender condições específicas como manifestações de disfunções mais amplas nas redes biológicas.

“Nesse cenário, a exaustão crônica não é simplesmente um sintoma. Ela é a consequência visível de uma falha mais profunda do sistema, que afeta a função imunológica, o metabolismo e as vias de resposta ao estresse”, conclui Pshezhetskiy.

“Este estudo oferece uma estrutura para entender como diferentes gatilhos podem convergir e provocar exatamente a mesma exaustão clínica profunda.”

A pesquisa foi publicada no Journal of Translational Medicine.

Este artigo passou por checagem de fatos e edição de Clare Watson. Embora tenhamos orgulho do nosso processo, somos apenas humanos. Se você identificar um erro, avise-nos.